香港城市大学揭示抗生素新靶点 剑指超级细菌毒力开关

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抗生素的几滴 使用和滥用意味各种耐药病原菌的经常经常出现,这使公众的健康面临巨大的威胁,开发新的抗生素也变得没办法 迫切。7月3日,香港城市大学的研究人员在Nature Communications上发表文章,揭示了PA的毒力调节机制,为抗生素新药开发取舍良好靶点铺平了道路。

谈及耐药细菌,铜绿假单胞菌(P. Aeruginosa, PA)“赫赫有名”。这种超级细菌为条件致病菌,是医院内感染的主要病原菌之一。患代谢性疾病、血液病和恶性肿瘤的患者,以及术后或或者 治疗后的患者易感染此菌。

PA强大的环境适应能力及复杂的毒力调控机制是意味其感染后高耐药、高死亡的重要意味。2017年,世界卫生组织将这种臭名昭著的细菌列为急需新药的五种“关键优先病原体”之一。

目前,可用于造出新型抗生素的靶点有限,制药行业的药物开发渠道现在刚刚刚开始枯竭,发现潜在的治疗靶点非常重要。

寻找良好的抗生素靶点

细菌致病性通过包括毒力相关转录因子(Transcriptional factors,TFs)的调控网络介导。TFs是DNA结合蛋白,通过不利于或阻断RNA聚合酶向特定基因的募集来控制下游基因的表达。哪几种TFs与基因启动子结合,并在环境条件下密切协调转录的启动。

主调控因子是控制大部分或者 TFs和相关基因调控活性的TFs,通常是很好的抗生素靶点,可用于未来药物开发。

在PA中,或者 TFs通过调节群体感应(quorum sensing, QS)、三型分泌系统(type III secretion systems, T3SS)和六型分泌系统(Type VI secretion systems, T6SS)来调节毒力。7年来,文章的通讯作者邓新教授与西北大学梁海华教授合作者,致力于揭示PA的发病机理,发现并阐明与多重毒性相关的TFs调控机制。

迄今为止, PA的几种毒力相关TFs(包括VqsM、AlgR、AmrZ、CdpR、RsaL、BfmR、VqsR、MvfR和 LasR)已被单独研究过。然而,我们歌词 歌词 对于这种细菌中确切的毒性相关TFs之间的相互作用知之甚少。

为了进一步对PA致病性进行全局性分析并发现新的潜在药物靶点,邓新团队研究了20个关键毒力相关的TFs之间的关系。

我们歌词 歌词 主要研究了1500个注释的基因,哪几种基因在启动子区域中中有 结合峰,并由一二个 或多个TFs直接调控。哪几种基因中的大多数(935/1500)仅被一二个 TF靶向,其余26二个基因被多个TFs共靶向,尤其是GacA和AlgR,它们分别与240和23一二个 独一无二的基因结合。哪几种发现揭示了这20个毒性相关TFs之间复杂的结合模式和潜在的功能性串扰。

不同TFs靶基因的重叠(TF结合峰地处基因启动子上),柱状图表示个体/重叠集合中的基因数。(图片来源:Nature Communications)

接着,对所有RNA-seq和微阵列数据的综合分析显示,在含570一二个 基因的PA基因组中,有477二个基因(83.7%)受到这20个TFs的影响。由这20个TFs控制的所有靶基因的重叠分布模式及其个体模式如下图a所示。哪几种模式揭示了复杂的协同调控网络,大多数基因是由多个TFs一齐调控的。

PA毒力相关TFs的聚类及共表达模式。a)基于皮尔逊相关系数的无TFs差异表达基因的层次聚类。477二个基因被从RNA-seq中获得的16个TFs差异调节。由一二个 以上的TFs调控的基因是白色的。b)依赖于20个TFs差异调节基因的共表达模式,不同TFs球之间的白球代表由TFs组合一齐调节的基因数量。(图片来源:Nature Communications)

后来,我们歌词 歌词 绘制了PA基因组调控网络(Pseudomonas aeruginosa genomic regulatory network,PAGnet),以可视化这20个TFs与其功能性靶基因的调控关系。

PAGnet的可视化。PAGnet由整合的20个 PA TFs调控子建立。矩形代表20个基因组TFs,圆圈代表不同TFs的功能靶标,其中,橙色靶标受TFs正调控,蓝色靶标受TFs负调控,灰色靶标代表调控关系尚不清楚。多个TFs一齐调控靶标,部分TFs具有自我调节功能。(图片来源:Nature Communications)

这种PAGnet揭示了由哪几种TFs和相关串扰介导的毒力调节的复杂机制,从而协助在QS和T3SS中识别出9个主调控因子。其中,RsaL、QscR、RhlR、CdpR、MvfR、PchR、PhoB和LasR被取舍为QS的主调控因子,ExsA被取舍为T3SS的主调控因子。

开发更广泛的病理学应用在线平台

值得一提的是,研究人员还开发了一二个 基于 PAGnet 的免费访问在线平台(http://pagnetwork.org/)和 R package,以确保调控网络及时更新,并方便用户自定义分析。

该在线平台和 R package 为用户提供网络可视化、子网过滤和下载服务,以便于可视化和探索PA毒力调控网络,以及分析主调控因子来识别介导PA生物过程或通路的关键TFs。

总结来说,该研究揭示了PA毒力相关TFs之间复杂串扰的深层模块化特征,并清楚地描述了调节PA致病性的复杂网络。针对哪几种新取舍的主调控因子抑制剂的开发不可能 不不利于发现针对PA的新药物。

“我们歌词 歌词 取舍的主调控因子是潜在的抗生素靶点,对今后开发PA新抗生素具有重要的临床意义。更重要的是,我们歌词 歌词 建立的网络不仅适用于PA,这项工作的办法和结论对今后或者 细菌性病原体的研究具有一定的参考价值。”邓新博士评论道。

关于超级细菌

超级细菌(superbug)都要特指某五种细菌,却说泛指哪几种对多种抗生素具有耐药性的细菌,它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这种于于细菌能对抗生素有强大的抵抗作用,能逃避被杀灭的危险。

关于香港城市大学

香港城市大学(City University of Hong Kong),简称城大(CityU),是一所坐落于香港九龙塘的公立研究型大学。作为香港有点儿行政区政府资助的八所高等教育院校之一,城大入列教育部国家重点高校名单,为粤港澳高校联盟、京港大学联盟、中俄工科大学联盟、沪港大学联盟成员高校,并获AACSB和EQUIS双重认证。

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